GUÍA DE USO DE ÁCIDO VALPROICO

GUÍA DE USO DE ÁCIDO VALPROICO

Guía de uso de ácido Valproico

EL ÁCIDO VALPROICO (AVP) se considera un fármaco de primera elección y uno de los fármacos antiepilépticos.

GUÍA DE USO DE ÁCIDO VALPROICO E l ácido valproico (AVP) se considera un fármaco de primera elección y uno de los fármacos antiepilépticos prescritos con más frecuencia en todo el mundo para el tratamiento de las epilepsias generalizadas y focales, incluida la epiléptica especial. Es un fármaco antiepiléptico de amplio espectro y generalmente se tolera bien. (1) Indicaciones El ácido valproico es un ácido graso ramificado y de cadena corta que es un derivado del ácido valérico natural. El uso principal del ácido valproico es como medicamento anticonvulsivo, así como en los trastornos de migraña, bipolar, estado de ánimo y ansiedad. Trabajos recientes también han demostrado su eficacia como terapia adyuvante en el VIH, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas como su propiedad de inhibición de la histona desacetilasa (HDAC). El ácido valproico es una terapia ampliamente utilizada para la epilepsia pediátrica por sus múltiples objetivos y su perfil de seguridad aceptable. Los requisitos de dosis altamente variables y las interacciones con una amplia gama de medicamentos justifican un seguimiento regular del paciente y un control terapéutico de los medicamentos. Sin embargo, los efectos clínicos y adversos del fármaco se correlacionan poco con las concentraciones séricas del fármaco. (2) El divalproex sódico es el compuesto estable y coordinado de valproato de sodio y ácido valproico. Debido a su característica actividad anticonvulsiva de amplio espectro, el divalproex sódico se usa en el tratamiento de una amplia gama de trastornos convulsivos como síndromes de epilepsia mioclónica, epilepsia de ausencia, convulsiones generalizadas, convulsiones parciales y estado epiléptico. El divalproex sódico tambiénes eficaz enel tratamientode los episodios depresivos agudos del trastorno bipolar del estado de ánimo, así como en los episodios maníacos o mixtos graves. Su uso se ha incrementado significativamente en las últimas décadas como estabilizador del estado de ánimo y como reemplazo del litio. Sin embargo, un estudio de cohorte retrospectivo de pacientes con trastorno bipolar encontró que los pacientes tratados con litio tenían un riesgo menor de intento de suicidio y muerte por suicidio que cuando eran tratados con divalproex sódico. No obstante, la recomendación de las Guías de la APA

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de 2002 para el tratamiento de episodios maníacos o mixtos graves es el inicio de litio o divalproex sódico más un antipsicótico atípico como tratamiento de primera línea. (2) Los pacientes que experimentan eventos menos graves pueden recibir tratamiento con divalproex, litio o un antipsicótico atípico como monoterapia. Además, el ácido valproico se ha vuelto ampliamente reconocido para la profilaxis de la migraña desde que la FDA lo aprobó para esta indicación en 1996. En la población pediátrica, el ácido valproico ha demostrado una eficacia prometedora en el tratamiento del trastorno bipolar del estado de ánimo y el trastorno de la conducta, así como en los síntomas diana de irritabilidad, agresión e impulsividad. La investigación sobre el uso del ácido valproico en la terapia del cáncer está todavía en su auge y proporciona información sobre nuevas áreas de aplicación. (2) Mecanismo de acción El ácido valproico exhibe su efecto farmacológico actuando sobre los niveles de GABA (ácido γ aminobutírico) en el sistema nervioso central (SNC), bloqueando los canales iónicos dependientes de voltaje y también inhibiendo la HDAC. (2) Uno de los principales mecanismos del AVP se refiere a una modulación pre y postsinápticade la transmisiónGABA-ergica. (3) Laactividad inhibitoriaGABAérgica deteriorada es una fisiopatología establecida del inicio y propagación de las convulsiones, dado que el control de esta vía es un objetivo potencial para los fármacos antiepilépticos. El GABA se sintetiza a partir de α -cetoglutarato a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y se metaboliza en succinato semialdehído y luego en succinato mediante GABA transaminasa y succinato semialdehído deshidrogenasa, respectivamente. Estudios anteriores han demostrado que el AVP inhibe la transaminasa GABA y la succinato semialdehído deshidrogenasa, por lo que aumenta la concentración de GABA al reducir su degradación (Fig. 1). (2) Específicamente, el AVP aumenta la actividad inhibidora del ácido gamma- aminobutírico (GABA) con mecanismos presinápticos y postsinápticos, promoviendo la disponibilidad de GABA sináptico y facilitando las

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respuestas mediadas por GABA. Además, el AVP actúa directamente sobre los receptores GABA, mejorando las respuestas inducidas por

Ciclo del ácido tricarboxílico (ATC)

α -cetogluterato

Succinil CoA

α -cetogluterato deshidrogenasa

GABA

transaminasa

Valproic acid

-

Succinato semialdehido

Succinato semialdehido deshidrogenasa

Succinato

Figura-1: Mecanismo de acción del ácido valproico. La figura demuestra la vía metabólica de la síntesis y el metabolismo de GABA por alfa-cetogluterato deshidrogenasa, GABA transaminasa y succinato deshidrogenasa. El ácido valproico inhibe las dos enzimas catabólicas aguas abajo del metabolismo de GABA, aumentando así el nivel de GABA en el SNC. (2)

estímulos de los receptores GABA-A y GABA-B. En particular, a través de una interacción directa con las regiones reguladoras de benzodiazepinas de los receptores GABA, el AVP retrasa la extinción del potencial inhibidor postsináptico debido a la activación de los receptores GABA-A, y también facilita la unión del baclofeno a los receptores GABA-B. La mejora selectiva de la transmisión mediada por GABA-ergica explica el aumento de la concentración de GABA en el cerebro bajo el tratamiento con AVP. Más allá de influir en el sistema inhibitorio GABAérgico, el AVP también modula la transmisión de aminoácidos excitadores, como el glutamato (Fig. 2). (3) Además, el AVP aumenta la expresión de las subunidades NR2A y NR2B del NMDAR, promoviendo la neuroplasticidad de la corteza neural, aunque controlando la excitotoxicidad y la apoptosis mediante la sobreexpresión de la proteína quinasa II dependiente de calcio / calmodulina asociada. La regulación de la expresión de NR2A / 2B permite una regulación indirecta de la vía Ras-ERK y el tráfico del receptor de glutamato (Fig. 2) .(3)

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El AVP también puede ejercer

efectos antiepilépticos al

reducir

la activación de alta frecuencia de las neuronas por el bloqueo de los canales de sodio, potasio y calcio dependientes de voltaje. El AVP modula el fenómeno bioquímico del aura y afecta la nocicepción modulando la neurotransmisión mediada por GABA y / o

Na + canal

T-Ca + canal

AVP

5HT1A Receptor

5HT Transporte

Liberación de DA

G-protein

Transmisión DA-ergica

Transmisión glutamatérgica

Transmisión Tergic 5H

Transmisión GABA-ergica

reuptake

MAO-A

D2R

GABA-A GABA-B

AMPAR NMDAR

T-Ca + canal

G-protein

M-canal

Efecto del AVP sobre la transmisión glutamatérgica: Respuesta excitadora Balance NR2A/NR2B

Efecto del AVP sobre la transmisión GABA-ergica:

Efecto del AVP sobre la transmisión DA-ergica: PAR-4 mRNA D2R

Respuesta mediada por GABAR Inhibición postsináptica GABAR

recaptación presináptica

Modulación de las espinas dendríticas

GABAR

Subunidades NR2A

AVP

Par-4

HDAC

Transcripción

MMP-9 Caspase-3, TNF- α, IDO, MAO-A

Neuroprotección HSPs (es. HSP-70), BDNF

Figura 2. Efectos del valproato sobre la hendidura sináptica y las vías intracelulares. El aumento de la transmisión GABAérgica se empareja con una modulación de otros sistemas aminérgicos; los canales iónicos excitadores, como los canales de calcio y sodio, se modulan negativamente, mientras que las corrientes de potasio aumentan. Además, los mecanismos epigenéticos influyen en la expresión del receptor y en las vías neuroprotectoras. Leyenda. AMPAR: receptor del ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico -AMPA-; BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro; DA: dopamina; D2R: receptor de dopamina D2; GABA: ácido gaba-amino-butírico; GABAR: receptores GABA; GABA-A: receptor GABA tipo A; GABA-B: receptor GABA de tipo B; receptores; GABA-A: receptor GABA tipo A; GABA-B: receptor GABA de tipo B; HSP: proteínas de choque térmico; HSP-70: proteína de choque térmico 70; K HSP: proteínas de choque térmico; HSP-70: proteína de choque térmico 70; K +: potasio; IDO: indolamina 2,3 dioxigenasa; MAO-A: mono aminas oxidasa O tipo A; Canal M: corriente de potasio dependiente de voltaje no inactivante de umbral bajo; MMP-9: metaloproteinasas-9; Canal de Na +: canal de sodio; NMDAR: receptor de N-metil-D-aspartato -NMDA-; NR2A: subunidad 2A de NMDAR; NR2B: subunidad 2B de NMDAR; Par-4: respuesta-4 de apoptosis prostática y; Canal T-Ca +: canal T-calcio de umbral bajo; TNF-a: factor de necrosis tumoral a; VPA: valproato; 5HT: serotonina (Tomado con modificación de Ramoli et al., 2019). (3)

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glutamato. En el dolor neuropático, se ha demostrado que el AVP bloquea la inflamación neurogénica mediante la inhibición mediada por el receptor GABA-A. Recientemente, el ácido valproico demostró ser un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC), particularmente HDAC1, así como otras HDAC. La inhibición de la histona desacetilasa potencialmente regula la expresión de genes que regulan la apoptosis y la actividad antitumoral (Fig. 2). (2-3) Además, el AVP afecta los sistemas de señalización como las vías Wnt / Beta- Catenin y ERK, que de manera similar interfieren con el metabolismo del inositol y el araquidonato. El uso de valproato juega un papel en la expresión de múltiples genes que están involucrados en la supervivencia celular, la regulación de la transcripción, la homeostasis iónica, la transducción de señales y las modificaciones citoesqueléticas. Tanto el efecto bioquímico inmediato como las influencias genómicas como efecto a largo plazo pueden explicar el efecto subyacente del ácido valproico en el tratamiento de las tres indicaciones enumeradas anteriormente. (2) Administración El ácido valproico se administra por vía oral en forma de comprimidos y rociado o en cápsulas. La tableta está disponible en forma de liberación retardada (LR) de 125 mg, 250 mg y 500 mg o en forma de liberación prolongada (LP) de 250 mg y 500 mg. Las cápsulas están disponibles en dosis de 125 mg. (2) Para el tratamiento de la epilepsia: el AVP se puede utilizar como monoterapia o como terapia complementaria en convulsiones parciales complejas. La dosis se inicia generalmente con 10 a 15 mg / kg / día, sin exceder los 60 mg / kg / día. Si las dosis diarias superan los 250 mg, se administra en dosis divididas. (2) Para el tratamiento de manía: la dosis inicial para el tratamiento de la manía es de 250 mg 3 veces al día. Para la forma de LP, la dosis inicial es de 25 mg / kg una vez al día, con un rápido aumento hasta 60 mg / kg / día en un intento de lograr el efecto clínico deseado. (2) Para la profilaxis de la migraña: la dosis inicial de AVP indicada en la profilaxis de la migraña es de 250 mg dos veces al día durante una semana. El formulario

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de LP se puede iniciar con 500 mg una vez al día durante una semana. La dosis puede aumentarse hasta 1000 mg / día si es necesario. (2) Rango terapéutico: (2) Epilepsia: 50 a 100 mcg / ml de valproato total Manía: 50 a 125 mcg / ml de valproato total El ácido valproico tarda unos 14 días en alcanzar la concentración máxima.

Modificaciones de dosis: (2) Insuficiencia renal: no se necesitan ajustes.

Insuficiencia hepática: administrar con precaución y en dosis más bajas. El ácido valproico está contraindicado en casos de insuficiencia hepática grave. Efectos adversos Reacciones graves: el AVP tiene múltiples reacciones adversas graves como hepatotoxicidad, alucinaciones, tendencias suicidas, psicosis, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Steven Johnson, anafilaxia, hiponatremia, SIADH, pancreatitis, trombocitopenia, pancitopenia, hiperamonemia, mielosupresión, anemia, hemorragia, eritema multiforme, síndrome de ovario poliquístico, pseudo atrofia cerebral, encefalopatía y coma. La suspensión brusca del fármaco puede provocar convulsiones por abstinencia. (2) Reacción común: las reacciones más comunes que se han informado en pacientes que usan AVP son dolor de cabeza, dolor abdominal, somnolencia, mareos, trombocitopenia, astenia, náuseas y vómitos, diarrea, mareos, temblores, cambios de peso, alopecia, estreñimiento, labilidad emocional, insomnio, petequias y equimosis, depresión, erupción cutánea, nerviosismo, cambios en el apetito, elevación de ALT y AST, tinnitus, visión borrosa, nistagmo, fotosensibilidad, mialgia y disnea. (2)

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Contraindicaciones El AVP está contraindicado en pacientes con trastornos hepáticos, insuficiencia hepática significativa, hipersensibilidad a los componentes del fármaco y clase de fármaco, trastornos del ciclo de la urea, trastornos mitocondriales o trastornos sospechados en pacientes