TRATAMIENTO DEL ASMA

TRATAMIENTO DEL ASMA

Tratamiento del asma

EL ASMA afecta aproximadamente al 7,5% de la población adulta. Los niños también se ven afectados por esta enfermedad.

TRATAMIENTO DEL ASMA E l asma afecta aproximadamente al 7,5% de la población adulta. Los niños también se ven afectados por esta enfermedad. El diagnóstico, la monitorización y el tratamiento basados en la evidencia pueden mejorar el funcionamiento y la calidad de vida de los pacientes adultos, niños y adolescentes con asma. (1) El asma es un síndrome clínico heterogéneo que afecta principalmente al tracto respiratorio inferior y se caracteriza por síntomas episódicos o persistentes de sibilancias, disnea y tos. El diagnóstico de asma requiere estos síntomas y la demostración de obstrucción reversible de las vías respiratorias mediante espirometría. Es útil identificar las sensibilidades a alérgenos clínicamente importantes. Los agonistas β 2 de acción corta inhalados proporcionan un alivio rápido de los síntomas agudos, pero el mantenimiento con corticosteroides inhalados diarios es el tratamiento estándar para el asma persistente. La terapia combinada, que incluye corticosteroides inhalados y agonistas β 2 de acción prolongada, es eficaz en pacientes para los que los corticosteroides inhalados solos son insuficientes. El uso de agonistas β 2 de acción prolongada inhalados por sí solos no es apropiado. Otros enfoques de control incluyen antagonistas muscarínicos de acción prolongada (p. Ej., Tiotropio) y agentes biológicos dirigidos contra proteínas implicadas en la patogenia del asma (p. Ej., Omalizumab, mepolizumab, reslizumab). (1) ¿Cuálessonlosobjetivosdeldiagnósticoytratamiento en el asma? El diagnóstico correcto es fundamental para asegurar que cada paciente reciba el tratamiento adecuado a su condición. El diagnóstico correcto de asma generalmente se basa en un historial de síntomas, antecedentes familiares (p. Ej., Enfermedad atópica), examen físico y, como parte esencial del proceso de diagnóstico, la demostración de limitación variable del flujo de aire mediante espirometría o medición del flujo máximo, con consideración de diagnósticos diferenciales. Se han desarrollado varias directrices e informes, como la Estrategia global de GINA para el control y la prevención del asma, con el objetivo de proporcionar consistencia al tratamiento del asma en todo el mundo. La mayoría

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de las pautas comparten un enfoque de tratamiento de “cuidados escalonados”, con el objetivo de lograr el control diario del asma y prevenir las exacerbaciones (riesgo futuro) utilizando el nivel más bajo de medicación necesario para lograr estos objetivos. La medicación de control debe aumentarse o disminuirse de acuerdo con las variaciones observadas en el nivel de control del asma que pueden detectarse mediante una evaluación, tratamiento y revisión regulares. (2) Tratamientos para el asma (Tabla 1) Dispositivos de administración de medicación inhalada: los medicamentos para el asma inhalados vienen en una variedad de formas, incluidos los inhaladores de dosis medidas presurizadas (IDMp) y los inhaladores de polvo seco (IPS) (Turbuhaler, Diskus, Twisthaler, Ellipta). No todos los medicamentos están disponibles en los mismos dispositivos de administración. Además, algunos dispositivos tienen contadores de dosis incluidos y otros, como los IDMp, que no presentan contadores. El factor más importante al seleccionar un dispositivo de administración de medicación es asegurarse de que el paciente lo utilice correctamente. (3) En los niños, se recomienda que los IDMp se utilicen siempre con un dispositivo espaciador, ya que son tan eficaces como los nebulizadores. También se prefiere un IDMp con espaciador a los nebulizadores. Se recomienda un espaciador con mascarilla para niños de 2 a 4 años, mientras que un espaciador con boquilla se recomienda para niños de 4 a 6 años. Para hacer la transición a un espaciador con boquilla, los niños deben poder formar un sello alrededor de la boquilla y respirar por la boca. Para niños de 6 años o más, se recomienda un IDMp más espaciador con boquilla o IPS. Dado que los niños deben tener suficiente fuerza inspiratoria para usar un IPS, estos dispositivos generalmente no se recomiendan para niños menores de 6 años. (3) Medicamentos para aliviar: los agonistas β 2 de acción rápida inhalados son los medicamentos de alivio preferidos para el tratamiento de los síntomas agudos y deben prescribirse a todos los pacientes con asma. También se encuentran disponibles agonistas β 2 de acción corta como SABA (p. Ej., Salbutamol, terbutalina) y LABA (formoterol) para esta indicación. Los SABA solo deben tomarse según sea necesario para aliviar los síntomas. El uso de un SABA según sea necesario en ausencia de una terapia de control debe reservarse para

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pacientes con síntomas menos de dos veces al mes, sin despertar nocturno en el último mes o una exacerbación en el último año. En niños con asma bien controlada, un SABA debe usarse menos de tres veces por semana. (3) A diferencia de otros LABA, el formoterol tiene un inicio de acción rápido y, por lo tanto, puede usarse para aliviar los síntomas agudos. Dado que la monoterapia con LABA se ha asociado con un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con el asma, el formoterol solo debe usarse como un analgésico en pacientes de 12 años o mayores que estén en tratamiento de control regular con un corticosteroide inhalado (CSI). Los broncodilatadores anticolinérgicos de acción corta, como el bromuro de ipratropio, también pueden usarse como terapia de alivio. Estos agentes parecen ser menos efectivos que los agonistas β 2 de acción rápida inhalados y, por lo tanto, deben reservarse como terapia de segunda línea para pacientes que no pueden usar SABA. También pueden usarse además de los SABA en pacientes que experimentan exacerbaciones de asma de moderadas a graves. No se recomienda el uso de broncodilatadores anticolinérgicos de acción corta en niños. (3) Medicamentos de control Corticosteroides inhalados (CSI): los CSI son los medicamentos antiinflamatorios más eficaces disponibles para el tratamiento del asma y representan el pilar del tratamiento para la mayoría de los pacientes con la enfermedad. Se recomienda la monoterapia con CSI en dosis bajas como tratamiento de mantenimiento de primera línea para lamayoría de los niños y adultos con asma. Se ha demostrado que el uso regular de CSI reduce los síntomas y las exacerbaciones y mejora la función pulmonar y la calidad de vida. Sin embargo, los CSI no “curan” el asma y los síntomas tienden a reaparecer entre semanas y meses después de la interrupción del uso de CSI. La mayoría de los pacientes necesitarán tratamiento con CSI a largo plazo, si no de por vida. (3) Los eventos adversos locales más comunes asociados con la terapia con CSI son candidiasis orofaríngea (también conocida como aftas orales) y disfonía (ronquera, dificultad para hablar). El enjuague y expectoración después de cada tratamiento y el uso de un espaciador con dispositivos IDMp pueden ayudar a reducir el riesgo de estos efectos secundarios. Los efectos adversos sistémicos

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con la terapia con CSI son raros, pero pueden ocurrir en dosis altas, como> 500 μg de propionato de fluticasona equivalente, e incluyen cambios en la densidad ósea, cataratas, glaucoma y retraso del crecimiento. Los pacientes The Diagnosis and Management of Asthma in Adults Review Clinical Review & Education

Table 2. Major Medical Therapies for Stable Asthma in Adults Category Examples la 1. Principales terapia médicas para el asma estable en adultos (Tomado con modificación de McCracken et al., 2017) (1) Efectos adversos as Ef cto del tra amiento Dosificación habitual Eje o tegoría Usual Dosing Treatment Effect Adverse Effects Notes

Standard Therapies Relievers Short-acting Terapias estándar Aliviadores Ag nistas β 2 de cción corta (SABAs) β 2 -agonists (SABAs)

2 puffs every 4-6 h cada -

Bronchodilation (7%-15% increase in FEV 1 , dose dependent) Bronchodilation (7%-15% increase in FEV 1 , dose dependent) aumento del FEV1, dosis diente) Decreased daytime and nocturnal symptoms Reduced exacerbations and death isminución de los síntomas diur s y octurnos. ción de exacerbaciones y muerte. r ncodilatación (aumento del 7% -15% en el FEV1, diente de la dosis) codilatación (7% -15%

Nervousness, tremor, bronchospasm, tachycardia, headache, pharyngitis erviosismo, te blor, r coespasmo, taquicardia, dolor de cabeza, faringitis

Albuterol Levalbuterol Pirbuterol Ipratropium l t r l l terol l io

inhalaciones

Short-acting muscarinic antagonists (SAMAs) Antagonistas rí i os de acción corta (SAMA) Inhaled corticosteroids (ICSs) ntroladores Corticosteroides inhalados (CSI)

2-3 puffs every 6 h - inhalaciones cada

Bronchitis, COPD exacerbation, dyspnea, headache quitis, EPOC erbación, dis , dolor de cabeza

I

Controllers

Fluticasone l i a

2 puffs twice daily inhalaciones os veces al día inhalaciones dos veces al día aría según el dispositivo 160-320 µg dos veces al día 2-4 puffs twice daily Varies by device 160-320 μg twice daily

Comparisons for low, moderate, and high doses of ICSs are detailed elsewhere 12,13 araciones de bajo, d sis moderadas y alta de los ICS se detallan en otra pa te

Upper respiratory tract infection, throat irritation, Tracto respiratorio superior ció , ir it c ón de garganta, sinusitis, disfonía, i i sis, t s, quitis, dolor d cabeza sinusitis, dysphonia, candidiasis, cough, bronchitis, headache

Budesonide i a

Mometasone Ciclesonide Ciclesonida tasona

Improved FEV 1 (improvement in symptoms, exacerbations, death, and FEV 1 are all dose dependent 18,19 ) Mejora del FEV1 (la mejora de los síntomas, las exacerbaciones, la muerte y el FEV1 dependen de la dosis.

Leukotriene receptor antagonists (LTRAs) Antagonistas de los receptores de leucotrienos (LTRA) Inhibidor de la síntesis de leucotrienos Leukotriene synthesis inhibitor

Montelukast Zafirlukast Zafi l l st

10 mg daily 20 mg twice daily al día dos veces al día

Decreased daytime and nocturnal symptoms Improved FEV 1 20 isminución del día y sínt mas nocturn s FEV1 mejorado

Headache, fatigue, abdominal pain, dyspepsia, mood changes Headache, pain, abdominal pain, dyspepsia, nausea, myalgia, increased alanine aminotransferase Dolor de cabez , lor abdominal dolor, dispepsia, náuse s, mialgia, umento de la ina aminotransferasa Dolor de cabeza, f tiga, abdominal dolor, dispepsia, cambios de humor

Improved FEV 1 FEV1 mejorado 21

Requires monitoring of hepatic enzymes Drug interactions are common i re monitoreo de nzimas hepáticas Las interacciones farmacológicas son comunes Estos These agents should not be used without a simultaneous ICS agent te no eben arse sin n agente ICS simultá eo

Zileuton il

600 mg 4 times daily veces al día

Headache, rhinitis, bronchitis, influenza, dizziness Dolor de cabeza, rinitis, bronquitis, gr p , mareos

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Long-acting β 2 -agonists (LABAs) Agonistas β 2 de acción prolongada (LABAs)

Salmeterol

2 puffs twice daily 2 puffs twice daily inhalaciones dos veces al día 2 inhalaciones dos veces al día

Improved FEV 1 FEV1 mejorado

Formoterol

Vilanterol Tiotropium io i

NA

Long-acting muscarinic antagonist (LAMA) Antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) SI / LABA combinados

2 inhalations once daily l ciones u a vez al día

Improved FEV 1 FEV1 mejorado 23

Dry mouth, upper respiratory tract infection, pharyngitis, sinusitis, chest pain Nasopharyngitis, URI, headache, sinusitis, influenza, back pain Sequedad de boca, vías respiratorias superiores infección del tracto, faringitis, i , dolor de pecho sofaringitis, IVRS, dolor de cabeza, sinusitis, gripe, dolor de espald

salmeterol inhaler Fluticasone/ salmeterol HFA Inhalador de fluticasona / sal eterol l a / l FA

1 puff twice daily 2 puffs twice daily 1 inhalación dos veces al día 2 inhalaciones dos v ces al día

Combined ICSs/LABAs Fluticasone/

Benefits of both ICSs and LABAs 24 icios de los CSI y los LABA

inhalaciones dos

Budesonide/ formoterol Fluticasone/ vilanterol Bu esonida / f r t r Fluticas a / ila l

2 puffs twice daily 1 puff daily veces al día inhalación

diaria

Other Therapies Oral corticosteroids tras tera ia Corticosteroides orales

i a ilprednisolona

Doses listed are for chronic maintenance, not for exacerbations Daily use of oral corticosteroids is not recommended unless other options are ineffective; consult with an asthma specialist l ar con un especialista en asma Las dosis enumeradas son para mantenimiento crónico, no pa a exacerbaciones No se rec mienda el uso diar o de c rtico teroides orales a menos que otras ci es sean in ficaces;

Prednisone

5-20 mg/d

Hypertension, increased appetite, weight gain, insomnia, mood changes, gastritis, skin atrophy, osteoporosis, adrenal suppression, avascular necrosis of bone s resión, avascular necr sis del hueso ipertensió , aumentada etito, aumento de peso, i

Methylprednisolone 4-16 mg/d

o, cambios de humor, atrofia de la piel, sis, supr rrenal

Anti-IgE iológicos

Biologics

Injection site reaction, viral infections, URI, sinusitis, headache, pharyngitis, anaphylaxis Headache, injection site reaction, back pain, fatigue, oropharyngeal pain Dolor de cab za en el lugar d la i yec ión reacción, dolor de espalda, fatiga, dolor orofaríngeo Rea ción viral en el lugar de la inyección infecciones, URI, sinusitis, dolo de cabeza, faringitis, anafilaxia

Varies by weight Reduced asthma exacerbations aría por peso Reducción de las

Used primarily by asthma specialists tilizada p incipalmente por especialistas en asma.

Omalizumab

Variable benefit in FEV 1 25 exacerbaciones del asma Beneficio variable en FEV1

Reduced asthma exacerbations Small improvement in FEV 1 26-29 Pequeña mejora en el FEV1 Reducción de las exacerbaciones del asma

Used primarily by asthma specialists tilizada principalmente por especialistas en asma.

Anti-IL-5

Mepolizumab

100 mg subcutaneously monthly Varies by weight, IV administration Varía según el peso, ad i istr ció IV 3 Bronchoscopic treatments, once monthly for 3 mo 3 tratamient s b oncoscópicos, una vez al mes du ante 3 meses 100 g subc tá amente ensual

Reslizumab

Reduced asthma exacerbations, emergency department visits through at least 1 y 30 ucción de las exacerbaciones del asma, visitas al departamento de emergencias durante al menos 1 año

Bronchial thermoplasty Specialty treatment Durability of benefit is controversial Abbreviations: COPD, chronic obstructive pulmonary disease; FEV 1 , forced expiratory volume in first second of expiration; URI, upper respiratory infection. Short-term worsening of asthma symptoms, cough, wheezing, chest pain, URI, infection Empeora iento a corto plazo de síntomas de asma, tos, sibilancias, dolor e el pecho, IVRS nfección Termoplastia bronquial Abreviaturas: EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FEV1, volumen espiratorio forzado en el primer segundo de espiración; IVRS, infeccion de las vias respiratorias superiores Tratamiento de especialidad La durabilidad del beneficio es controvertida

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(Reprinted) JAMA July 18, 2017 Volume 318, Number 3

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© 2017 American Medical Association. All rights reserved.

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que utilizan dosis altas de CSI también deben ser controlados para detectar supresión suprarrenal. Es importante tener en cuenta que el potencial de efectos secundarios con la terapia con CSI debe considerarse en el contexto de otros esteroides (es decir, sistémicos, intranasales y tópicos) que pueden recetarse para otras afecciones atópicas como la rinitis alérgica o la dermatitis atópica. (3) Inhaladores combinados de CSI / LABA: la monoterapia con LABA no se recomienda en pacientes con asma ya que no afecta la inflamación de las vías respiratorias y se asocia con un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad. Los LABA solo se recomiendan cuando se usan en combinación con la terapia con CSI. Se ha demostrado que la combinación de un LABA con un CSI es muy eficaz para reducir los síntomas y las exacerbaciones del asma, y ​es la opción de tratamiento preferida en adolescentes o adultos cuya asma no se controla adecuadamente con la terapia de CSI en dosis bajas, o en niños mayores de 6 años que no están controlados con dosis moderadas de CSI. Aunque no existe una diferencia aparente en la eficacia entre los CSI y los LABA administrados en el mismo inhalador o en inhaladores separados, se prefieren los inhaladores combinados de CSI / LABA porque impiden el uso del LABA sin un CSI, son más convenientes y pueden mejorar la adherencia del paciente. (3) Antagonistas del receptor de leucotrienos (ADRL): Los ADRL, montelukast y zafirlukast, también son eficaces para el tratamiento del asma y, en general, se consideran seguros y bien tolerados. Debido a que estos agentes son menos efectivos que el tratamiento con CSI cuando se usan como monoterapia, por lo general se reservan para pacientes que no desean o no pueden usar CSI. Los ARDL también se pueden usar como terapia complementaria si el asma no está controlada a pesar del uso de terapia con CSI de dosis baja a moderada o terapia combinada con CSI / LABA. Sin embargo, es importante señalar que los ARDL se consideran menos eficaces que los LABA como terapia complementaria en adultos. En los niños, si la terapia con CSI a dosis media es ineficaz, los ARDL se consideran la opción de tratamiento de próxima línea. Sin embargo, si el niño tiene una obstrucción persistente de las vías respiratorias, se puede preferir la adición de un LABA. (3) Antagonistas de los receptores muscarínicos de acción prolongada: el LAMA, tiotropio, administrado por inhalador de niebla se puede utilizar como terapia

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complementaria para pacientes con antecedentes de exacerbaciones a pesar del tratamiento con terapia combinada de CSI / LABA. Solo está indicado para pacientes mayores de 12 años. (3) Teofilina: es un broncodilatador oral con modestos efectos antiinflamatorios. Dada su estrecha ventana terapéutica y los frecuentes eventos adversos (p. Ej., Síntomas gastrointestinales, heces blandas, convulsiones, arritmias cardíacas, náuseas y vómitos), su uso generalmente se reserva para pacientes mayores de 12 años que son intolerantes o continúan siendo sintomáticos a pesar de otras terapias complementarias. (3) Terapias biológicas: se ha demostrado que el anticuerpo monoclonal anti- IgE, omalizumab, reduce la frecuencia de las exacerbaciones del asma en aproximadamente un 50%. El fármaco se administra por vía subcutánea una vez cada 2 a 4 semanas y está aprobado para el tratamiento del asma alérgica persistente de moderada a grave en pacientes de 6 años o más. En la actualidad, omalizumab está reservado para pacientes con asma difícil de controlar que tienen alergias documentadas, un nivel elevado de IgE sérica y cuyos síntomas de asma permanecen incontrolados a pesar de la terapia con CSI en combinación con un segundo medicamento controlador. (3) Corticosteroides sistémicos: los corticosteroides sistémicos, como la prednisona oral, se utilizan generalmente para el tratamiento agudo de las exacerbaciones del asma de moderadas a graves. Si bien la terapia crónica con corticosteroides sistémicos también puede ser eficaz para el tratamiento del asma difícil de controlar, el uso prolongado de esteroides orales se asocia con efectos adversos conocidos y potencialmente graves y, por lo tanto, se debe evitar su uso de rutina o a largo plazo si en todo lo posible, especialmente en los niños. Los acontecimientos adversos con prednisona oral a dosis altas a corto plazo son poco frecuentes, pero pueden incluir: anomalías reversibles en el metabolismo de la glucosa, aumento del apetito, edema, aumento de peso, redondez de la cara, alteraciones del estado de ánimo, hipertensión, úlceras pépticas y necrosis avascular de la cadera. (3) Termoplastia bronquial: consiste en el tratamiento de las vías respiratorias con una serie de pulsos de radiofrecuencia. Este tratamiento puede considerarse para pacientes adultos con asma grave a pesar de la farmacoterapia. (3)

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Inmunoterapia con alérgenos específicos: En la actualidad, la inmunoterapia con alérgenos específicos debe considerarse caso por caso. La inmunoterapia subcutánea específica de alérgenos se puede considerar como terapia adicional en pacientes que usanmonoterapia con CSI, inhaladores combinados de CSI / LABA, CSI / ADRL y / u omalizumab si los síntomas del asma están controlados. No debe iniciarse en pacientes con asma no controlada o un FEV1 2 d/semana ≤2 d/wk

Mild >2 d/wk but not daily >2 d/semana pero no diariamente Leve

Severe o

Impairment Discapacidad

Symptoms Despertares nocturnos Síntomas Nighttime awakenings Interference with normal activity Short-acting β 2 -agonist use for symptom control (not prevention of EIB) Agonistas β 2 de acción corta para c ntrol de sí tomas Lung function Función pulm ar Relación normal FEV 1 : FVC Normal FEV 1 : FVC ratio 20-39 y 80% 40-59 y 75% 60-80 y 70% Exacerbations requiring oral systemic corticosteroids rbaciones que r equieren corticosteroides sistémicos orales Int rferencia co la actividad normal

Throughout the day Durante todo l día Con frecuencia 7 veces por semana Va i s vec al día Often 7× wk Several times per day

>1× wk but not nightly >1x semana pero no todas las noches

≤2× mo

3-4× mo -4x mes

≤2 d/wk

>2 d/wk but not daily, and not more than 1× on any day >2 d/semana pero no diariamente, y no más de 1 × en cualquier día

Daily Diari mente

semana

None Ninguna

Minor limitation Limitación men r

Some limitation Alguna li i ció

Extremely limited Extremadamente l mitada

• Normal FEV 1 , between exacerbations • FEV 1 , >80% predicted • FEV 1 : FVC normal FEV 1 normal, entre ci es visto

• FEV 1 , >80% predicted • FEV 1 :FVC normal visto

• FEV 1 , >60% but 60% pero pr visto

• FEV 1 , 5% 1 ,

años

años

años

años

0-1/y

≥2/y

≥2/y

≥2/y

Risk

iesgo

Consider severity and interval since last exacerbation Frequency and severity may fluctuate over time for patients in any severity category Relative annual risk of exacerbation may be related to FEV 1

Considere la gravedad y el intervalo desde la última exacerbación La frecuencia y la graved d pu d n fluctuar con el tiempo para los pacientes e cualquier El riesgo anual relativo de exacerbación puede estar relacionado con el FEV 1

ía de gravedad.

Paso

Paso

Paso

Step 4 or 5 Paso 4 o 5

Recommended step for initiating treatment (see Figure 3 for treatment steps) Paso recomenda o para iniciar el tratamiento (consulte la Figura 2-3 para conocer los pasos del tratamiento)

Step 1

Step 2

Step 3

and consider short course of oral systemic corticosteroids y considerar un ciclo rto de c rticosteroides sistémicos orale

In 2-6 weeks, evaluate level of asthma control that is achieved and adjust therapy accordingly En 2-6 semanas, valúe el niv l de control del asm logrado y juste la tera ia en consecuencia.

An estimate of asthma severity on initial presentation is made on the basis of daytime and nocturnal symptoms, the frequency of need for short-acting β 2 -agonists for relief of symptoms, the degree to which asthma interferes with normal activity, the degree of airway obstruction measured by spirometry, and the history of asthma exacerbations. On the basis of these factors, asthma can be categorized as intermittent, or persistent (mild, moderate, or severe). tratamiento basado en 6 pasos, pero las pautas de GIN definen 5 pasos (Figura 2), que no son estrictamente comparables con las pautas de los EE. UU. (1) This categorization informs the initial therapeutic approach (Figure 3). EIB indicates exercise-induced bronchoconstriction; FEV 1 , forced expiratory volume in first second of expiration; FVC, forced vital capacity. Figure adapted from NAEPP. 12

Activation of IL-17, CD4 + T cells (T H 17 cells), and IL-12/IL-23 is distinct from type 2 factors noted above and is more closely associ- ated with neutrophilic inflammation. 58 Neutrophil infiltration and activation contribute to the severity of uncontrolled and severe asthma, and neutrophilic inflammation is less responsive to stan- dard therapies, making the neutrophil an attractive potential target for novel asthma therapy. 59 Assessment and Diagnosis The diagnosis and severity of asthma are established based on clinical criteria: history, physical examination, and evidence of either reversible airflow obstruction, or airway hyperresponsive-

lymphocytes, mast cells, neutrophils) and is commonly initiated by allergen-dependent release of histamine and other mediators from mast cells 47 and subsequent infiltration of lymphocytes (particularly T-helper type 2 [T H 2]) and granulocytes into the airway. 48 IgE occupies a central role in the pathogenesis of allergic asthma; inflammatory responses are mediated by allergen-specific IgE, generated during allergic sensitization, and bound to mast cells which are activated by reexposure to allergen. Elevated levels of proinflammatory cytokines IL-4, IL-5, and IL-13 are observed. 49,50 Airway inflammation accentuates obstruction by promoting mucosal infiltration and edema, mucus secretion, and airway hyperresponsiveness; it also predisposes to exacerbations.

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En las pautas de tratamiento de EE. UU., La terapia del paso 1 se usa para pacientes con asma intermitente y consiste en agonistas β 2 de acción corta, administrados según sea necesario (estos agentes también se utilizan para el alivio rápido de los síntomas en todos los pacientes con asma, independientemente de la gravedad). La terapia del paso 2 está indicada para el asma persistente leve y preferiblemente consiste en corticosteroides inhalados en dosis bajas, que mejoran los resultados del asma, como la función pulmonar, los síntomas y las exacerbaciones de una manera dependiente de la dosis, pero no necesariamente proporcional a la dosis (p. ej., una dosis doble de corticosteroides inhalados no producirá una mejora doble en la función pulmonar). La respuesta a la dosis de los corticosteroides inhalados varía según el resultado medido (reducción de los síntomas, mejora de la función pulmonar, reducción de la exacerbación). Los corticosteroides inhalados reducen la infiltración y activación de eosinófilos, células TH2 y otras células inflamatorias. Un antagonista del receptor de leucotrienos oral puede ser tan eficaz como los corticosteroides inhalados y es un tratamiento alternativo de

Figura 2. Selección del tratamiento controlador inicial en adultos y adolescentes con diagnóstico de asma (Tomado con modificación de las Guías GINA 2020).

Confirmación del diagnóstico de ser necesario Control de síntomas y factores de riesgo modificables (incluida la función pulmonar) Comorbilidades Técnica para usar el inhalador y adherencia al tratamiento Objetivo del paciente

Tratamiento personalizado para el manejo de asma: Evalúe, Ajuste el tratamiento, Revise la respuesta

Síntomas Exacerbaciones Efectos secundarios Función pulmonar Satisfacción del paciente

Tratamiento de los factores de riesgo modificables y comorbilidades Estrategías no farmacológicas Educación y formación de habilidades Medicamentos para el asma

L

PASO 5 Dosis altas de ICS-LABA Refiera para investigación fenotípica agregue terapia, e.g. tiotropio, anti-lgE, anti-IL5/5R, anti-IL4R

Opciones de medicamentos para el asma: Aumentar o disminuir el tratamiento según las necesidades individuales del paciente

PASO 4 Dosis intermedias ICS-LABA

PASO 3 Dosis bajas ICS-LABA

PASO 2 Corticosteroides inhalados a dosis bajas (ICS) diario, o ICS-formoterol a dosis bajas según sea necesario*

ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO CONTROLADOR PREFERIDO para prevenir exacerbaciones y controlar síntomas

PASO 1 ICS-formoterol a dosis bajas

según sea necesario*

Otras opciones de tratamiento controlados

ICS a dosis bajas cada vez que se toma SABA t

Antagonistas de receptores de leucotrienos (LTRA), o ICS a dosis bajas cada vez que se toma SABA 1

Dosis intermedias ICS, o dosis bajas ICS+LTRA ‡

Dosis altas ICS, agregue tiotropio, o agregue LTRA ‡

Agregue dosis bajas de OCS, pero considere afectos secundarios

TRATAMIENTO DE RESCATE PREFERIDO

ICS-formoterol a dosis bajas según sea necesario ‡

ICS-formoterol a dosis bajas según sea necesario*

Otras opciones de rescate

Argonistas beta 2 de acción corta (SABA) según sea necesario

*Fuera la indicación; datos provenientes de estudios con budesonido formaterol (bud-form). t Fuera de indicaciones: inhaladores separados o combinados de ICS y SABA formaterol a dosis bajas en el tratamiento de rescate para los pacientes con prescripción de tratamiento de mantenimiento y de rescate con BDP formaterol o BUD formaterol. *Considere agregar SLIT en pacientes sensible con rinitis alérgica, siempre y cuando el FEV, sea >70% del valor teórico. Para niños de 6-11 años, el tratamiento preferido de Paso 3 es ICS-LABA a dosis bajos o ICS a dosis intermedios. Para más detalle sobre las recomendaciones de tratamiento, incluido el tratamiento en niños, la evidencia de apoyo y el asesoramiento clínico sobre la implementación en diferentes poblaciones, consulte el síndrome completa de la GINA de 2019 (www.ginashina.org). Para obtener más detalle sobre las terapias complementarias del Paso 5, consulte la Guía de bolsillo de la GINA de 2019 sobre el asma dificil de tratar y el asma severa, y verifique las criterios de elegibilidad con los pagadores locales.

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primera línea. Estos agentes bloquean la acción de los cisteinil leucotrienos, mediadores clave de la contracción del músculo liso de las vías respiratorias. (1) Los pacientes con asma persistente moderada deben comenzar en el paso 3 la terapia con corticosteroides inhalados de dosis media o una combinación de corticosteroides inhalados de dosis baja y un agonista β 2 de acción prolongada (Tabla 1). Los broncodilatadores de acción prolongada aumentan el calibre de las vías respiratorias durante 12 a 24 horas. Los espaciadores (cámaras de retención de gran volumen) pueden mejorar la administración pulmonar, reducir la administración faríngea y reducir los efectos adversos locales cuando se utilizan con sistemas de inhaladores de dosis medidas presurizados compatibles, en particular para aquellos pacientes para quienes la coordinación constante de la inhalación con la activación del dispositivo es una preocupación. (1) Los pacientes diagnosticados con asma grave persistente, comúnmente caracterizada como síntomas torácicos casi continuos, la necesidad de múltiples inhalaciones diarias de agonista β 2 de rescate, despertares nocturnos de los síntomas del asma o FEV1 menor al 60% previsto, deben comenzar en el paso 4, 5 o 6 y ser remitidos para consulta con un especialista en asma (un alergólogo o neumólogo) .Las opciones de medicación para estos pacientes incluyen corticosteroides inhalados de dosis media o alta más combinaciones de agonistas β 2 de acción prolongada, agonistas muscarínicos inhalados de acción prolongada (tiotropio), y terapia biológica. (1) Para los pacientes que continúan teniendo asma no controlada a pesar de las terapias inhaladas estándar, se encuentran disponibles varios agentes biológicos parenterales (anticuerpos monoclonales). Estos agentes actúan sistémicamente al influir en la inmunopatogénesis del asma, en lugar de tratar las consecuencias de la inflamación y el broncoespasmo desde dentro de las vías respiratorias, como lo hacen las terapias de control estándar (Figura 3). El papel central de la IgE en la patogenia de la enfermedad alérgica de las vías respiratorias hace que la IgE sea un objetivo atractivo para el tratamiento del asma. Omalizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IgE utilizado en el asma alérgica acompañado de un nivel de IgE moderadamente elevado (30 a aproximadamente 1000 UI / ml, según el peso corporal) y evidencia de

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sensibilización a aeroalergenos perennes. Reduce la activación de losmastocitos inducida por alérgenos y disminuye la expresión de los receptores de IgE de alta afinidad en los mastocitos (Figura 4). El omalizumab se administra por inyección subcutánea cada 2 a 4 semanas, a una dosis y frecuencia determinadas por el peso corporal y los niveles séricos de IgE, y es principalmente eficaz para reducir las exacerbaciones y la necesidad de esteroides orales. El análisis retrospectivo de los ensayos con omalizumab sugiere que los recuentos de eosinófilos séricos por encima de 260 / μL y una excreción fraccionada de óxido nítrico de al menos 19,5 ppb puede identificar a los pacientes que probablemente mejoren con omalizumab. Sin embargo, ningún biomarcador ha sido sometido a una rigurosa confirmación prospectiva para determinar su valor predictivo. Se observa poca mejoría en la función pulmonar, por lo que las pruebas de función pulmonar no son una buena herramienta de monitoreo para evaluar la respuesta de omalizumab. (1) La interleucina 5 (IL-5) participa de manera central en la síntesis, maduración, localización y activación de eosinófilos, lo que sugiere un papel de la anti- IL-5 en el manejo de la enfermedad eosinofílica de las vías respiratorias. Los anticuerpos monoclonales anti-IL-5 (mepolizumab y reslizumab) han sido aprobados recientemente en los Estados Unidos para pacientes con asma grave y eosinofilia periférica. El mepolizumab reduce la tasa de exacerbaciones en casi un 50%; la necesidad de corticosteroides orales también se reduce en un 50%, con poco efecto sobre la función pulmonar. En el prospecto no se indica ningún nivel específico de eosinofilia en sangre periférica, pero los ensayos clínicos mencionados requirieron al menos 150 eosinófilos / μL. Este nivel de eosinofilia no se ha evaluado de forma prospectiva como un biomarcador predictivo de la respuesta terapéutica. El mepolizumab se administra mediante inyección cada 4 semanas, a una dosis estándar de 100 mg por vía subcutánea. (1)

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Review Clinical Review & Education

The Diagnosis and Management of Asthma in Adults

Figure 4. Contrasting Standard vs Biologic Therapies in Asthma Figura 3. Contrastando las terapias estándar frente a las biológicas en el asma (Tomado con modificación de McCracken et al., 2017) 1

Allergen Lumen de la vía aérea érgeno A I RWA Y L UME N

Biologic therapy Terapia biológica

Standard therapy Ter pi es ándar

Anti-IgE therapy Omalizumab Binds free IgE Decreases expression of Fc ε R1 receptor Terapia anti-IgE Se une a IgE libre isminuy la expre ió del receptor Fc R1

SMOO T H MU S C L E MÚSCULO LISO

E P I T H E L I UM Epitelio

E P I T H E L I UM

Mast cell o ito

B cell Célula B

Corticosteroids Reduce inflammatory gene expression Antileukotrienes Montelukast Zafirlukast Zileuton cotrienos Decrease smooth muscle contraction Decrease inflammation isminuir la c ntracción del mús ulo liso. isminuir la infla ció . Bronchodilation β 2 -Agonists Antimuscarinics Antimuscarínicos β 2-agonistas co il ación i osteroides ir la expresión de s inflamatorios

IgE

Degranulation and release of inflammatory mediators Desgranulación y liberación de mediadores inflamatorios

Allergen processing and T cell differentiation and activation Procesamient d alér enos y diferenciación y activación de células T

Airway inflammation Eosinophilic inflammation Inflamación de las vías respiratorias Inflamación eosinofílica

Fc ε R1 receptor Recepto FCER1

IL-4 IL-13

Histamine Cysteinyl leukotrienes Hist i a Cist inilo leucotrienos

IL-5

A I RWA Y L UME N Lumen de la vía aérea

Airway hyperresponsiveness Hiperreactividad de las vías espiratorias

ILC2 cell activation by epithelial cell IL-25 and IL-33 Activación de células ILC2 por células epit iales I -25 e IL-33

T H 2 cell Célula Th2

Cytotoxic proteins Proteínas citotóxicas

Anti-IL-5 therapy Mepolizumab Reslizumab Binds IL-5 Prevents IL-5 receptor activation Inhibits IL-5 signaling Terapia anti-IL-5 Se une a IL-5 Previene la activación del receptor de IL-5 Inhibe la señalización de IL-5

IL-5 IL-5

Bronchoconstriction Airway obstruction Broncoconstricción Obstrucción de la vía aerea

ILC2 cell Célula ILC2

IL-5

Eosinófilos

Airway remodeling Remodelación de vías respiratorias

Eosinophil maturation in bone marrow Migration through blood vessels Activation in airway wall Eosinophil inflammatory response Re puesta inflam toria de los osinófilos Maduración de eosinófilos en la médula ósea i ración a través de l s vasos sanguíneos. Activación en la pared de la vía aérea

B L OOD V E S S E L Vaso sanguíneo

bations by almost 50%; the need for oral corticosteroids is also reduced by 50%, with little effect on lung function. 26,27 No specific level of peripheral blood eosinophilia is listed in the package insert, but the referenced clinical trials required at least 150eosinophils/µL. This level of eosinophilia has not been prospectively assessed as a predictive biomarker of therapeutic response. Mepolizumab is administered by injection every 4 weeks, at a standard dose of 100 mg subcutaneously. Reslizumab is administered every 4 weeks by intravenous in- fusion, using weight-based dosing (3 mg/kg). Reslizumab reduces the rate of exacerbations by about 50%, reduces symptoms, and improves FEV 1 by 110mL. 28,29 Clinical trials referenced in the pack- age insert required at least 400eosinophils/µL for entry, but this re- quirement has not been validated as a predictive biomarker. Both mepolizumab and reslizumab reduce biologic activity of IL-5 in the pathogenesis of eosinophilic inflammation (Figure 4). El reslizumab se administra cada 4 semanas mediante perfusión intravenosa, utilizando una dosis basada en el peso (3 mg / kg). El reslizumab reduce la tasa de exacerbaciones en aproximadame te un 50%, reduce los síntomas y mejora l FEV1 n 110 ml.28,29 Los ensayos clínicos a los que se hace referencia en el prospecto requerían al menos 400 eosinófilos / ml para ingresar, pero este requisito no ha sido validado como un biomarcador predictivo. Tanto el mepolizumab como el reslizumab reducen la actividad biológica de IL-5 en la patogenia de la inflamación eosinofílica (Figura 4). Los esteroides orales son una opción eficaz para enfermedades no controladas y para las exacerbaciones del asma, pero tienen efectos adversos importantes, que incluyen intolerancia a la glucos , aumento de peso y ret nción de sal y agua, si se usan de forma continua (Tabla 2). (1) Standard asthma therapy is commonly delivered via the airway, by therapeutic aerosols of inhaled corticosteroids (ICSs) or bronchodilators, and by design have effects largely limited to the environment of the airway. The cysteinyl leukotriene receptor (type 1) antagonist montelukast (and others) is delivered to the airway by the systemic circulation and reduces smooth muscle contraction and inflammation, particularly that due to activated eosinophils. Biologic therapy in asthma acts upstream of the inflammatory process in the airway. 11 Omalizumab reduces mast cell activation and release of mediators of bronchoconstriction (principally histamine and cysteinyl leukotrienes) and reduces production of proinflammatory cytokines, including IL-5. IL-5 is produced by several types of cells, including T H 2 lymphocytes and type 2 innate La terapia biológica en el asma actúa antes del proceso inflamatorio en las vías respiratorias.11 Omalizumab reduce la activación de los mastocitos y la liberación de mediadores de la broncoconstricción (principalmente histamina y cisteinil leucotrienos) y reduce la producción de citocinas proinflamatorias, incluida la IL-5. La IL-5 es producid por varios tipos de célul s, incluidos los linfocitos TH2 y las célula linfoides inn tas tipo 2 (ILC2), y por los mastocitos activados. La IL-5 tiene efectos proteicos sobre la poesis de eosinófilos, maduración en la médula ósea, emigración a la circulación, migración a sitios de inflamación y activación para producir daño oxidativo y liberación de proteína granular de eosinófilos tóxicos. El mepolizumab y el reslizumab reducen la actividad de IL-5 en todos estos sitios y reducen las respuestas inflamatorias eosinofílicas. De manera individual y colectiva, la inflamación de las vías respiratorias, la hiperreactividad de las vías respiratorias y la broncoconstricción puede producir cambios estructurales en las vías respiratorias de aumento de la masa de músculo liso, engrosamiento de la lámina reticular e hipertrofia de las glándula mucosas, lo que en conjunto se conoce como remodelación de la pared de l s vías respir ori s. No se ha demostrado que ninguna terapia para el asma reduzca o elimine la remodelación de la pared de las vías respiratorias. La terapia estándar para el asma se administra comúnmente a través de las vías respiratorias, mediante aerosoles t rapéuticos de corticosteroides inhalados (CSI) broncodilatadores y, por diseño, sus efectos se limitan en gra medida al e t rno de la ví s espiratorias. El ant g nista del recep r d cisteinil leucotrienos (tipo 1) ontelukast (y otros) es administrado a las vías respiratorias por la circulación sistémica y reduce la contracción e inflamación del músculo liso, particularmente la debida a los eosinófilos activados.

Special Considerations Consultationwith an asthma specialist iswarranted for patientswho are at step 4 or higher in the US guideline 13 or who have a life- threatening exacerbation, poor responsiveness to prescribed treat- ment, occupational triggers, atypical presentation, need for more than 2 bursts of oral corticosteroids, or who need specialized test- ing for allergies, lung function, or bronchoscopy. 12,13 Asthmamaypre- sentwith symptoms predominantly inassociationwithexercise. The timing of symptoms is generally within a few minutes of cessation of exercise and is termed “exercise induced bronchospasm.” Pre- treatmentwith albuterol 15minutes prior to anticipatedexercise can minimize or eliminate these symptoms. 12,13 Management of comor- bid conditions (allergic rhinitis, sinusitis, gastroesophageal reflux, obstructive sleep apnea) improves asthma control. 12,13 Adding ex- ercise as a component of lifestyle change inoverweight patientswith asthma appears to improve asthma control. 71 Selected Current Controversies All long-acting β 2 -agonists marketed in the United States carry a black box warning for increased risk of death and serious adverse lymphoid cells (ILC2), and by activated mast cells. IL-5 has protean effects on eosinophil poesis, maturation in the bone marrow, emigration into the circulation, migration to sites of inflammation, and activation to produce oxidative damage and toxic eosinophil granule protein release. Mepolizumab and reslizumab reduce the activity of IL-5 at all these sites and reduce eosinophilic inflammatory responses. Individually and collectively, airway inflammation, airway hyperresponsiveness, and bronchoconstriction may produce structural airway changes of increased smooth muscle mass, thickened lamina reticularis, and mucus gland hypertrophy, collectively known as airway wall remodeling. It has not been proven than that any asthma therapy reduces or eliminates airway wall remodeling.

Oral steroids areaneffectiveoption for uncontrolleddiseaseand for asthma exacerbations but have significant adverse effects, in- cluding glucose intolerance, weight gain, and salt and water reten- tion, if used continuously (Table 2).

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(Reprinted) JAMA July 18, 2017 Volume 318, Number 3

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Mensajes importantes para el tratamiento del asma •• Debe sospecharse un diagnóstico clínico de asma en pacientes con síntomas intermitentes de sibilancias, tos, opresión en el pecho y dificultad para respirar. (3) •• Se necesitan mediciones objetivas de la función pulmonar, preferiblemente mediante espirometría, para confirmar el diagnóstico. El mejor momento para realizar esta prueba es cuando el paciente presenta síntomas. La espirometría generalmente se puede realizar en niños de 6 años en adelante. (3) •• En los niños menores de 6 años que no pueden realizar la espirometría, una prueba de tratamiento (de 8 a 12 semanas de duración) y el control de los síntomas pueden actuar como un método sustituto para diagnosticar el asma. (3) •• A todos los pacientes con asma se les debe recetar un broncodilatador de acción rápida que se utilizará según sea necesario para aliviar los síntomas agudos. (3) •• La terapia con CSI es el estándar de atención para lamayoría de los pacientes con asma. (3) •• Los inhaladores combinados de CSI / LABA se recomiendan para la mayoría de los pacientes adultos que no logran el control con dosis bajas a moderadas de CSI. (3) •• Los ADRL también se pueden usar como terapia complementaria si el asma no se controla a pesar del uso de dosis bajas a moderadas de CSI. (3) •• Se puede agregar tiotropio por inhalador en forma de neblina en pacientes de 12 años o más con antecedentes de exacerbaciones a pesar del tratamiento con CSI / LABA. (3) •• La terapia biológica dirigida a IgE o IL-5 puede ser útil en casos seleccionados de asma difícil de controlar. (3) •• La inmunoterapia con alérgenos específicos es una terapia potencialmente modificadora de la enfermedad que puede considerarse en la mayoría de los casos de asma alérgica. (3)

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•• El control regular del control del asma cada 3 a 4 meses, el cumplimiento de la terapia y la técnica del inhalador son componentes importantes del manejo del asma. (3)

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Referencias: 1. McCracken JL, Veeranki SP, Ameredes BT, Calhoun WJ. Diagnosis and management of asthma in adults: a review. Jama. 2017 Jul 18;318(3):279-90. 2. Larsson K, Kankaanranta H, Janson C, Lehtimäki L, Ställberg B, Løkke A, Høines K, Roslind K, Ulrik CS. Bringing asthma care into the twenty-first century. npj Primary Care Respiratory Medicine. 2020 Jun 5;30(1):1-1. 3. Quirt J, Hildebrand KJ, Mazza J, Noya F, Kim H. Asthma. Allergy Asthma Clin Immunol. 2018 Sep 12;14(Suppl 2):50. doi: 10.1186/s13223-018-0279-0. PMID: 30275843; PMCID: PMC6157154. 4. 2020 GINA REPORT

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